In 1495 kocht kardinaal Alessandro Farnese een paleis. Dit paleis voldeed niet aan zijn wensen. Hij huurde Antonio da Sangallo de jongere in om een nieuw paleis voor hem te ontwerpen. In 1517 werd er begonnen met de bouw.

In 1534 werd Alessando aangewezen als de nieuwe paus. Als paus Paul II moest zijn paleis de uitstraling van een pauselijke woning krijgen. Om deze uitbreiding te verwezenlijken na hij michelangelo in dienst.

In de 17e eeuw liet paus Alexander VII koningin Christina van Zweden een paar maanden in het paleis logeren. Iets wat het Palazzo Farnese helaas geen goed gedaan heeft. Zij liet haar bedienden het zilver, schilderijen en tapijten stelen. Ook werden deuren vernield om als vuurhout gebruikt te worden.

Tegenwoordig wordt het paleis gebruikt door de Franse ambassade. Ook kent het paleis een grote bibliotheek. De bibliotheek bevat voornamelijk archeologische boeken.

Palazzo Farnese is te vinden op het gelijknamige plein, Piazza Farnese. Op dit plein staan twee grote fonteinen. Deze granieten fonteinen zijn gemaakt van basins afkomstig van de thermen van Caracalla